DNA e invecchiamento precoce 09.05.2015

Tutte le persone invecchiano in modo diverso, alcune più velocemente, altre più lentamente, ma, nel complesso, i segni della vecchiaia compaiono in tutti all'incirca alla stessa età. Con un'eccezione: nel caso in cui una persona sia malata di progeria, inizia a invecchiare molto presto. Questa malattia ha due varianti, bambini e adulti, i bambini sono chiamati sindrome di Hutchinson-Gilford, adulti - sindrome di Werner.

I bambini con progeria soffrono di malattie caratteristiche della vecchiaia: assottigliamento e rughe della pelle, calvizie, malattie cardiovascolari, disturbi del metabolismo lipidico, aterosclerosi, problemi articolari, ecc. Hanno un forte rallentamento della crescita e sviluppano un aspetto caratteristico: testa grande, viso piccolo e appuntito, mascella inferiore sottosviluppata. In media, i pazienti con una forma infantile di progeria vivono non più di 12-13 anni.

Le persone con progeria adulta vivono più a lungo, ma sperimentano anche cambiamenti legati all'età molto prima del solito: a 20 anni, i capelli iniziano a diventare grigi e cadono, all'età di 30 anni, cataratta, osteoporosi e altre malattie, come il diabete, sviluppare e di solito una persona con la sindrome di Werner non vive oltre i 60 anni di età. È noto che, almeno nella forma grave, gran parte degli stessi cambiamenti molecolari si verificano nelle cellule come durante il normale invecchiamento, quindi se troviamo un modo per rallentare la progeria, potrebbe darci uno strumento contro l'invecchiamento in generale.

I segreti della malattia potevano essere compresi osservando le cellule staminali ottenute dai malati. Qualche tempo fa, i ricercatori del Salk Institute for Biological Research sono riusciti a trasformare le cellule della pelle dei bambini con sindrome di Hutchinson-Gilford in un analogo delle cellule staminali embrionali, le cosiddette cellule staminali pluripotenti indotte. Inoltre, è stato possibile sperimentarli, scoprendo cosa c'era di sbagliato nei processi staminali nei pazienti con progeria. Ma quando hanno cercato di fare lo stesso con le cellule dei pazienti con la sindrome di Werner, non ne è venuto fuori nulla: le loro cellule erano troppo danneggiate dalla malattia per resistere a un ritorno allo stato staminale, indifferenziato. Quindi Juan Carlos Izpisua Belmonte (Juan Carlos Izpisua Belmonte), insieme ai colleghi dell'Accademia cinese delle scienze e dell'Università di Pechino, hanno preso una strada diversa: hanno modellato la progeria in cellule inizialmente sane.

È noto che la sindrome di Werner è accompagnata da mutazioni nel gene WRN, che è coinvolto nei processi di copiatura e riparazione del DNA. E così, per creare un modello della malattia, i ricercatori hanno semplicemente rotto questo gene nelle cellule staminali di un embrione umano. Le cellule embrionali nel corso dello sviluppo si trasformano in varietà più specializzate, che in futuro possono dare origine all'uno o all'altro tessuto, ad esempio nelle cellule staminali mesenchimali, gli "antenati" del tessuto adiposo, della cartilagine e delle ossa. In un articolo su Science, gli autori scrivono che quando le cellule staminali con un gene WRN non funzionante si sono trasformate in mesenchimali, hanno subito iniziato a invecchiare drammaticamente: molti danni si sono accumulati nel loro DNA, hanno smesso di dividersi e, infine, il loro i telomeri si sono notevolmente accorciati. Questo è il nome delle estremità dei cromosomi, che, durante la copia del DNA, proteggono i geni dai danni associati alle peculiarità del lavoro del fotocopiatore proteico. I telomeri si accorciano ad ogni divisione cellulare e quindi sono considerati qualcosa come un orologio molecolare che misura la durata della vita.

Tuttavia, le cellule con la sindrome di Werner avevano un'altra caratteristica che più di tutte ha attirato l'attenzione degli autori del lavoro. È noto che il DNA nel nucleo cellulare è in complesso con le proteine. Alcuni di loro svolgono una sorta di lavoro in corso su determinati geni (ad esempio sintetizzano l'RNA), mentre altri svolgono un ruolo strutturale, mantenendo frammenti di cromosomi piuttosto grandi in uno stato compresso. La porzione confezionata e strutturata del DNA è chiamata eterocromatina. E si è scoperto che nelle cellule malate c'è pochissima eterocromatina - in altre parole, il DNA con la sindrome di Werner arriva a uno stato libero e "arruffato".

Lo stesso si può osservare durante il normale invecchiamento: quando lo stato dei cromosomi è stato confrontato in diverse persone di età diverse, hanno visto che più una persona è anziana, peggio il suo DNA è stipato nei nuclei. Ovviamente, con la progeria, lo stesso processo si verifica più velocemente e inizia prima, forse già nelle prime fasi dello sviluppo individuale. Perché uno stato disordinato e non imballato dei cromosomi può portare a tali conseguenze? Se un gene è in una forma eterocromatica, significa che è inattivo, spento, è in uno stato dormiente. Se la confezione si indebolisce, i nostri geni inizieranno ad accendersi, il che dovrebbe essere silenzioso. Proprio una tale attività non necessaria può portare collettivamente all'invecchiamento. D'altra parte, è noto che in una forma sigillata eterocromatica ci sono elementi genetici mobili che saltano da un posto all'altro nel DNA, causando così mutazioni indesiderate.

Ulteriori esperimenti mostreranno se il disimballaggio generale e il disordine nel DNA comportino davvero tutti quei cambiamenti che sono caratteristici delle cellule che invecchiano, e se ciò avvenga in tutti i casi di progeria, sia nell'infanzia che nell'adulto. Ma, se questo è vero, i biologi potrebbero concentrarsi sul confezionamento del DNA come potenziale bersaglio di un farmaco che potrebbe aiutare a ritardare l'invecchiamento, sia prematuro che normale.