Stress ereditario 30.10.2015

Di recente, sempre più spesso dicono che il modo di vivere dei genitori, la loro esperienza di vita influenza come saranno i loro discendenti. Ad esempio, la fame o lo stress psicologico che la generazione precedente ha dovuto sopportare influenzeranno la psicologia e il metabolismo della generazione successiva.

Due anni fa, i ricercatori della Emory University hanno pubblicato un articolo su Nature Neuroscience in cui affermavano che i topi spaventati avevano bambini che avevano paura della stessa cosa di cui avevano paura i loro genitori. Un altro esempio noto è la maggiore predisposizione al diabete e all'obesità nei figli e nei nipoti delle donne olandesi sopravvissute alla famosa carestia nell'inverno del 1944. (Qui, per come la intendiamo noi, il punto non è nelle caratteristiche specifiche della carestia olandese, ma nel fatto che biologi e medici hanno prestato attenzione a questa situazione storica e hanno cercato di indagarla.) Tali osservazioni si sono ora accumulate, ripetiamo , già abbastanza, ma qui c'è un problema: né la fame, né lo stress psicologico, né altre influenze simili dall'esterno creano mutazioni, non cambiano il codice genetico espresso nella sequenza di nucleotidi nel DNA. Sorge la domanda come poi tutto questo viene ereditato.

Si ritiene che tali effetti debbano la loro esistenza a meccanismi epigenetici che controllano l'attività dei geni. Ne esistono diversi tipi, i principali dei quali sono la metilazione delle basi azotate del DNA, la modifica degli istoni (proteine ​​di confezionamento del DNA) e l'azione degli RNA regolatori. Sia i gruppi metilici che gli istoni modificati e gli RNA regolatori possono modificare il funzionamento di determinati geni per molto tempo, quasi per tutta la vita, e tali meccanismi sono spesso attivati ​​sotto l'influenza di fattori esterni. Inoltre, secondo alcuni dati, la natura dei cambiamenti epigenetici può essere ereditata. Tuttavia, come esattamente ciò avvenga - e se accada - è ancora un acceso dibattito.

Per passare alla generazione successiva, le modifiche devono essere preservate nelle cellule germinali, ma per il momento tutti gli esperimenti hanno indicato che negli animali, quando le cellule germinali maturano, tutti i segni epigenetici vengono cancellati. Ma due anni fa, Science ha pubblicato un articolo in cui si afferma che in alcune parti del DNA delle cellule germinali tali segni sono ancora conservati (in quell'articolo si parlava di metilazione del DNA). E l'anno scorso, gli esperti dell'Università di Zurigo hanno riferito che alcuni RNA regolatori possono fungere da vettori di esperienze stressanti dai genitori alla prole: dopo che i topi sono stati stressati, le molecole regolatrici sono apparse sia nell'ippocampo e nel siero del sangue, sia negli spermatozoi. E i cuccioli, ottenuti dopo la fecondazione con tali spermatozoi, hanno dimostrato nel comportamento e nel metabolismo le stesse caratteristiche post-stress che avevano i loro genitori.

Tutto indicava che almeno le impostazioni epigenetiche associate agli RNA regolatori potevano essere tramandate di generazione in generazione. Restava solo da confermare direttamente la relazione causale tra tali RNA e l'effetto trasmesso. Ciò è stato fatto da Tracy Bale e dai suoi colleghi dell'Università della Pennsylvania. Ad oggi, hanno accumulato prove che la progenie di maschi sottoposti a stress (che si tratti di un rumore bianco costante, o dell'odore di un predatore, o di una regolare limitazione della mobilità) reagiscono a tali circostanze già più deboli, che, in particolare, è evidente in un corticosterone dell'ormone dello stress di livello inferiore. D'altra parte, è stato riscontrato che diversi tipi di RNA regolatori si accumulano negli spermatozoi di topi paterni stressati (più precisamente, sono chiamati microregolatori, microRNA, per via delle loro piccole dimensioni rispetto ad altre classi di RNA).

Nei loro nuovi esperimenti, descritti in un articolo su PNAS, i ricercatori hanno preso i miRNA e li hanno iniettati in uova fecondate di topi normali, dopodiché sono stati impiantati nelle femmine e hanno aspettato la comparsa dei topi. Successivamente, hanno mostrato la stessa ridotta risposta allo stress di quelli nati direttamente da maschi spaventati. Era ovvio che si trattava di microRNA estranei, perché tutto il materiale genetico proveniva da genitori normali, che non erano spaventati da nulla.

Di solito i microRNA sopprimono l'attività dei geni. Come previsto, alcuni geni nelle uova non hanno funzionato dopo l'introduzione degli RNA regolatori. Gli autori del lavoro hanno anche cercato di analizzare lo stato dell'ipotalamo, una ghiandola cerebrale che controlla un numero enorme di reazioni fisiologiche e comportamentali (dal sonno e cibo alla riproduzione). Il livello di corticosterone, tra le altre cose, dipende dall'ipotalamo. In effetti, nei topi cresciuti da uova fecondate trattate con miRNA, alcuni geni in esso funzionavano in modo diverso; curiosamente, erano correlati al collagene e alle proteine ​​della matrice extracellulare. Come questo si riferisca alla risposta allo stress non è del tutto chiaro. È possibile che i cambiamenti nella sintesi del collagene del tessuto connettivo e delle proteine ​​della matrice influiscano sulla permeabilità della barriera ematoencefalica che si trova tra il sangue e il cervello, il che, a sua volta, influisce sulla sensibilità dell'ipotalamo ai segnali di stress.

In generale, resta da vedere come i cambiamenti nell'attività genetica durante le prime fasi dello sviluppo portino a cambiamenti in risposta allo stress. Apparentemente, gli RNA microregolatori qui agiscono indirettamente: il loro livello non si rinnova ogni volta dopo la divisione cellulare e nel cervello dei topi adulti il ​​loro numero diventa abbastanza normale. D'altra parte, sarebbe interessante scoprire attraverso quali meccanismi molecolari lo stress può influenzare i miRNA negli spermatozoi, e cosa succede in questo caso con gli spermatozoi delle prossime generazioni. Infine, la risposta allo stress ha una struttura piuttosto complessa e diversi aspetti di essa possono essere associati a diversi RNA.

I dati ottenuti sono abbastanza coerenti con i risultati del gruppo di Zurigo, di cui abbiamo parlato sopra: si è parlato anche dell'effetto dello stress, del microRNA e delle cellule riproduttive maschili. A proposito, non solo lo stress, ma anche l'obesità può essere trasmessa attraverso la linea maschile, e sembra essere trasmessa solo ai figli - i ricercatori dell'Università dell'Ohio lo hanno riferito diversi anni fa (sebbene quegli esperimenti siano stati fatti di nuovo sui topi). Si noti, tuttavia, che è ancora abbastanza lontano da qualsiasi conclusione medica e clinica: non sappiamo ancora in quali condizioni funzioni l'ereditarietà epigenetica e come separare la "genetica" dall'"epigenetica" in condizioni normali, non di laboratorio.